Shenzhen Okey Biotech tecnologia Co., Ltd. (SZOB)
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Orlistat

Orlistat

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Nome sistemático (IUPAC)

(S) - ((S) -1 - ((2S, 3S) -3-Hexil-4-oxooxetan-2-il) tridecan-2-il) 2-formamido-4-metilpentanoato

Dados clínicos

Nomes comerciais Xenical, alli

AHFS / Drugs.com monografia

MedlinePlus a601244

Dados da licença

EU EMA: Xenical

US FDA: Orlistat

Gravidez

categoria

AU: B1

EUA: X (contra-indicado)

Rotas de

administração Oral

Status legal

Status legal

AU: S3 (apenas farmacêutico)

UK: medicamentos de farmácia

EUA: OTC

Dados farmacocinéticos

Biodisponibilidade Insignificante [1]

Ligação proteica > 99%

Metabolismo No trato GI

Meio-vida biológica 1 a 2 horas

Excreção Fecal

Identificadores

Número CAS 96829-58-2 Sim

Código ATC A08AB01 (OMS)

PubChem CID 3034010

IUPHAR / BPS 5277

DrugBank DB01083

ChemSpider 2298564 Sim

UNII 95M8R751W8

KEGG D04028 Sim

ChEMBL CHEMBL175247 Sim

Dados químicos

Fórmula C29H53NO5

Massa molar 495,735 g / mol


Orlistat (também conhecido como tetrahidrolipstatina) é uma droga destinada a tratar a obesidade. É comercializado como receita sob o nome comercial Xenical da Roche na maioria dos países, e é vendido sem receita como Alli [2] pela GlaxoSmithKline no Reino Unido e nos Estados Unidos. [3] Sua principal função é prevenir a absorção de gorduras da dieta humana, atuando como um inibidor de lipase, reduzindo assim a ingestão calórica. É destinado a ser usado em conjunto com uma dieta com redução de calorias supervisionada por um provedor de cuidados de saúde. [4]

Orlistat é o derivado saturado da lipstatina, um potente inibidor natural das lipases pancreáticas isoladas da bactéria Streptomyces toxytricini. [5] No entanto, devido à sua relativa simplicidade e estabilidade, o orlistat foi escolhido sobre a lipestatina para o desenvolvimento como medicamento anti-obesidade. [6]

A eficácia do orlistat na promoção da perda de peso é definitiva, mas modesta. Os dados comuns de ensaios clínicos sugerem que as pessoas que receberam orlistat, além de modificações de estilo de vida, como dieta e exercício, perdem cerca de 2-3 kg (4,4-6,6 lb) mais do que aqueles que não tomam a droga ao longo de um ano. [7 ] O Orlistat também reduz modestamente a pressão arterial e parece prevenir o aparecimento da diabetes tipo 2, seja pela própria perda de peso ou por outros efeitos. Em um grande estudo controlado randomizado, o orlistat foi encontrado para reduzir a incidência de diabetes em quase 40% em pessoas obesas. [8]

Orlistat é notório por seus efeitos colaterais gastrointestinais (às vezes referidos como efeitos de tratamento), que podem incluir esteatorréia (fezes oleosas e soltas). Eles diminuem com o tempo, no entanto, e são os efeitos adversos mais freqüentemente reportados do medicamento. [9] Nos Estados Unidos e na União Européia, orlistat está disponível para venda sem receita médica. A aprovação de balcão foi controversa nos Estados Unidos, com o grupo de defesa do consumidor Public Citizen repetidamente se opôs a ele por motivos de segurança e eficácia. [10] As formulações genéricas de orlistat estão disponíveis em alguns países. Na Austrália, ele está listado como um medicamento S3 e, portanto, está disponível no balcão em farmácias. [11]

Às vezes, como na primavera de 2012, o orlistat vem sendo escasso, com os conseqüentes aumentos de preços devido à indisponibilidade de um dos componentes da droga. [12]

Conteúdo

1 Usos médicos

2 Contra-indicações

3 Efeitos colaterais

3.1 Longo prazo

3.2 Precauções

3.3 Interações

4 Mecanismo de ação

5 Status legal

5.1 Austrália e Nova Zelândia

5.2 Estados Unidos

5.3 União Européia

5.4 Formulações genéricas

6 Produtos falsificados

7 Síntese

7.1 Bio

7.2 Químico

8 Referências

9 Leitura adicional

10 links externos

Usos médicos

Orlistat é usado para o tratamento da obesidade. A quantidade de perda de peso alcançada com o orlistat varia. Nos ensaios clínicos de um ano, entre 35,5% e 54,8% dos indivíduos obtiveram uma diminuição da massa corporal de 5% ou mais, embora nem toda essa massa fosse necessariamente gorda. Entre 16,4% e 24,8% alcançaram pelo menos uma diminuição de 10% na gordura corporal. [13] Depois que o orlistat foi interrompido, um número significativo de assuntos recuperou peso até 35% do peso que perderam. [13]

A incidência de diabetes tipo 2 em uma população de obesos ao longo de quatro anos diminui com o orlistat (6,2%) em comparação com o placebo (9,0%). [8] O uso prolongado do orlistat também leva a uma redução moderada na pressão arterial (reduções médias de 2,5 e 1,9 mmHg na pressão arterial sistólica e diastólica, respectivamente). [14]

Contra-indicações

Orlistat está contra-indicado em: [15]

Malabsorção

Hipersensibilidade ao orlistat

Função reduzida da vesícula biliar (por exemplo, após colecistectomia)

Gravidez e aleitamento materno

Tenha cuidado com: ducto biliar obstruído, insuficiência hepática e doença pancreática

Efeitos colaterais

Os principais efeitos colaterais da droga são relacionados ao gastrointestinal, e incluem esteatorréia (fezes oleosas e soltas com flatos excessivos devido a gorduras não absorvidas ao intestino grosso), incontinência fecal e movimentos intestinais freqüentes ou urgentes. [16] A GlaxoSmithKline recomenda que todos os usuários sejam cautelosos com os possíveis efeitos colaterais até "terem sentido de qualquer efeito de tratamento". [17] [18] Para minimizar esses efeitos, os alimentos com alto teor de gordura devem ser evitados; o fabricante aconselha os consumidores a seguir uma dieta com baixo teor de gordura e em baixas calorias. As fezes oleosas e a flatulência podem ser controladas pela redução do teor de gordura na dieta em algum lugar da região de 15 gramas por refeição. [19] O manual para Alli deixa claro que o tratamento com orlistat envolve terapia de aversão, incentivando o usuário a associar gordura com efeitos de tratamento desagradáveis. [20]

De acordo com a Roche, os efeitos colaterais são mais graves ao iniciar a terapia e podem diminuir a freqüência com o tempo; [15], isso é apoiado pelos resultados do estudo XENDOS, que descobriram que apenas 36% das pessoas apresentavam efeitos adversos gastrointestinais durante o quarto ano de tomar orlistat, enquanto 91% dos sujeitos estudados tiveram pelo menos um efeito colateral relacionado ao GI durante o primeiro ano de tratamento. [8] Também foi sugerido que a diminuição dos efeitos colaterais ao longo do tempo pode estar associada à conformidade a longo prazo com uma dieta com baixo teor de gordura. [21]

Em 26 de maio de 2010, a US Food and Drug Administration (FDA) aprovou um rótulo revisado para Xenical para incluir novas informações de segurança sobre casos de lesão hepática grave que foram relatados raramente com o uso desta medicação. [22]

Uma análise de mais de 900 usuários de orlistat em Ontário mostrou que sua taxa de lesão renal aguda foi mais do que o triplo do de não usuários. [23] O mecanismo putativo para este efeito é postulado como uma absorção excessiva de oxalato do intestino e sua posterior deposição no rim, sendo a absorção excessiva de oxalato uma conseqüência conhecida da má absorção de gordura.

Um estudo de abril de 2013 publicado no British Medical Journal [24] analisou 94,695 pacientes que receberam orlistat no Reino Unido entre 1999 e 2011. Este estudo não mostrou evidência de aumento do risco de lesão hepática durante o tratamento. Eles concluíram:

A incidência de lesão hepática aguda foi maior nos períodos imediatamente antes e imediatamente após o início do tratamento com orlistat. Isso sugere que os riscos aumentados observados de lesão hepática ligada ao início do tratamento podem refletir alterações no estado de saúde associadas à decisão de iniciar o tratamento, em vez de qualquer efeito causal da droga.

Longo prazo

Apesar de uma maior incidência de câncer de mama entre aqueles que tomaram orlistat no início, dados de ensaios clínicos combinados - a análise da revisão atrasada da FDA de orlistat [25] - um estudo de dois anos publicado em 1999 encontrou taxas semelhantes entre orlistat e placebo (0,54% versus 0,51%) e evidência de que os tumores antecederam o tratamento em 3 dos 4 participantes que os tiveram. [26] Há evidências de um estudo in vitro para sugerir que a introdução de preparações específicas variadas contendo orlistat, nomeadamente a administração simultânea de orlistat e o anticorpo monoclonal trastuzumab, podem induzir a morte celular em células de câncer de mama e bloquear seu crescimento. [27]

A excreção de gordura fecal promove a carcinogênese do cólon. Em 2006, os resultados do estudo de 30 dias foram publicados indicando que o orlistat em uma dosagem de 200 mg / kg de alimento administrado a ratos que consumiam uma comida com alto teor de gordura e recebendo duas doses de 25 mg / kg do potencial carcinógeno 1,2-dimetilhidrazina produzida números significativamente maiores de lesões de cólon aberrantes de cripta (ACF) do que o carcinogênico mais comida com alto teor de gordura sem orlistat. [28] Acredita-se que as lesões ACF sejam um dos primeiros precursores do câncer de cólon. [29]

Precauções

A absorção de vitaminas lipossolúveis e outros nutrientes solúveis em gordura é inibida pelo uso de orlistat. Um comprimido de multivitaminas contendo vitaminas A, [30] D, E, K e beta-caroteno deve ser tomado uma vez por dia, à hora de dormir, ao usar orlistat. [15]

Interações

O orlistat pode reduzir os níveis plasmáticos de ciclosporina (também conhecido como "ciclosporina" ou "ciclosporina", nomes comerciais Sandimmune, Gengraf, Neoral, etc.), um fármaco imunossupressor freqüentemente usado para prevenir a rejeição do transplante; os dois fármacos não devem, portanto, ser administrados concomitantemente. [15] Orlistat também pode prejudicar a absorção da amiodarona antiarrítmica. [31] O MHRA recentemente sugeriu que Orlistat teoricamente poderia reduzir a absorção de medicamentos anti-retrovirais pelo HIV [32].

Mecanismo de ação

Estrutura cristalográfica da sintase de ácido gordo humano (cor do arco-íris, N-terminal = azul, terminal C = vermelho) inibido pelo orlistat (modelo de preenchimento espacial, carbono = cinza, oxigênio = vermelho, nitrogênio = azul). [33]

Orlistat funciona pela inibição das lipases gástricas e pancreáticas, as enzimas que quebram os triglicerídeos no intestino. Quando a atividade da lipase é bloqueada, os triglicerídeos da dieta não são hidrolizados em ácidos graxos livres absorvíveis e, em vez disso, são excretados inalterados. Apenas rastreios de orlistat são absorvidos sistematicamente; o efeito primário é a inibição da lipase local dentro do trato GI após uma dose oral. A principal via de eliminação é através das fezes.

O Orlistat também foi encontrado recentemente para inibir o domínio da tioesterase da sintetase de ácido gordo (FAS), uma enzima envolvida na proliferação de células cancerosas, mas não células normais. No entanto, os potenciais efeitos colaterais de Orlistat, como a inibição de outros alvos fora da célula ou baixa biodisponibilidade, podem dificultar a sua aplicação como um agente antitumoral eficaz. Um estudo de perfil empreendeu uma abordagem de proteômica química para procurar novos alvos celulares de orlistat, incluindo seus destinos fora da meta [citação necessária]. O Orlistat também mostra atividades potenciais de micobactérias e parasita de Trypanosoma brucei (veja a leitura adicional).

Na dose padrão de prescrição de 120 mg três vezes ao dia antes das refeições, o orlistat impede que aproximadamente 30% da gordura na dieta seja absorvida, [34] e cerca de 25% na dose padrão de balcão de 60 mg. [35] [ 36] Maiores doses não produzem efeitos mais potentes. [13]

Status legal

Embalagem de orlistat (Xenical) 120 mg cápsulas, como vendido no Canadá

Orlistat tem sido historicamente disponível apenas por prescrição, e essa situação continua no Canadá. Na Austrália, na União Européia, [37] e nos Estados Unidos, certas formulações de orlistat foram aprovadas para venda sem receita médica.

Em 2009, a Roche começou a recrutar na Rússia para um ensaio clínico de Xenical em adolescentes obesos entre as idades de 12 e 14. [38]

Austrália e Nova Zelândia

Na Austrália e na Nova Zelândia, o orlistat está atualmente disponível sem receita médica em tamanho de 120 mg (84 cápsulas para o pacote). Inicialmente disponível apenas com receita médica, foi reclassificado como "Medicamento Farmacêutico Somente" em outubro de 2003. Em 2007, o Comitê decidiu manter o orlistat como um medicamento da Lista 3, mas retirou sua autorização de publicidade Xenical direta ao consumidor, afirmando isso "aumento da pressão sobre os farmacêuticos para fornecer orlistat aos consumidores ... isso, por sua vez, teve o potencial de resultar em padrões inadequados de uso". [39] Xenical recentemente [quando?] Começou a ser anunciado de maneira direta para clientes novamente.

Estados Unidos

Em 23 de janeiro de 2006, um painel consultivo da US Food and Drug Administration votou 11 a 3 para recomendar a aprovação de uma formulação OTC de orlistat, a ser comercializada sob o nome alli / ælaɪ / por GlaxoSmithKline. [40] A aprovação foi concedida em 7 de fevereiro de 2007, [41] e alli tornou-se o primeiro medicamento para perda de peso oficialmente sancionado pelo governo dos EUA para uso sem receita médica. [42] A organização de advocacia do consumidor Public Citizen opôs a aprovação sem receita médica para o orlistat. [10]

Alli tornou-se disponível nos EUA em junho de 2007. É vendido como cápsulas de 60 mg - metade da dosagem de orlistat prescrição. [10] [42]

União Européia

Em 21 de Janeiro de 2009, a Agência Europeia de Medicamentos aprovou a venda de orlistat sem receita médica. [37] [43]

Formulações genéricas

A proteção de patente dos EUA para a Xenical, originalmente encerrada em 18 de junho de 2004, foi prorrogada por cinco anos (até 2009) pelo Escritório de Marcas e Patentes dos EUA. A extensão foi concedida em 20 de julho de 2002 [44] e expirou em 18 de junho de 2009. [45]

O orlistat genérico está disponível no Irã sob a marca Venustat fabricada pela Aburaihan Pharmaceutical co., Na Índia, sob as marcas Orlean (Eris), Vyfat, Olistat, Obelit, Orlica e Reeshape. [46] Na Rússia, o orlistat está disponível sob as marcas Xenical (Hoffmann-La Roche), Orsoten / Orsoten Slim (KRKA dd) e Xenalten (OBL-Pharm). Na Malásia, o orlistat está disponível sob o nome da marca Cuvarlix e é comercializado pela Pharmaniaga.

Produtos falsificados

Em janeiro de 2010, a US Food and Drug Administration emitiu um alerta informando que algumas versões falsas da Alli vendidas na internet não contêm orlistat e, em vez disso, contêm a droga de perda de peso sibutramina. A concentração de sibutramina nestes produtos falsificados é pelo menos o dobro da quantidade recomendada para a perda de peso. [47]

Síntese

Bio

Isoln do caldo de fermentação de Streptomyces toxytricini: [48]

Químico

Síntese Orlistat:

A construção começa com o acetal de ciclohexanona do ácido L-málico. O ácido carboxílico é primeiro reduzido por meio de diborano, e depois é protegido como o seu éter de terc-butildifenilsililo (TBDPS). O anel de acetal é então aberto por meio de NaOMe em MeOH. O éster resultante é então reduzido e o hidroxilo resultante é convertido num grupo de saída por reacção com cloreto de naftilsulfonilo. O tratamento com uma base forte leva ao deslocamento interno e, assim, a formação do oxirano. O anel é então aberto com o reagente de lítio da troca de n-bromodecano com BuLi para proporcionar o produto de cadeia longa.

A adição da segunda parte da molécula começa por primeiro a proteger o grupo hidroxilo livre como seu éter benzílico por troca com O-benziliminotrifluoroacetamida. O grupo protector de sililo no outro hidroxilo é então removido por meio de HF. A oxidação de Swern converte-se então em um grupo aldeído. A adição de carbação catalisada com TiCl4 a um grupo carbonilo serve então para acoplar as duas metades da molécula. A adição do carbocation alílico de ambidentate a partir de intermediário de sililo na presença de dicloreto de titanoceno prossegue através do terminal mais substituído desse catião para dar o produto de condensação. A estereosselectividade é assegurada por assimetria do álcool adjacente; Essa função rastreia sua quiralidade de volta ao ácido málico.

A ozonização da olefina terminal seguiu um tratamento oxidativo que dá o ácido carboxílico (9). O tratamento deste com cloreto de benzenossulfonilo na piridina resulta na formação do anel de butirolactona para dar o intermediário 10; O grupo hexilo nesse anel, no entanto, ocupa a configuração inversa daquele no produto natural. A reação do produto com LDA enoliza essa posição com consequente epimerização para a estereoquímica desejada; A hidrogenólise do grupo benzilo proporciona então o intermediário 11; note que esse oxigênio também ocupa a configuração inversa.

Uma versão da reação de Mitsunobu é usada tanto para adicionar o último fragmento quanto para inverter esse oxigênio. A reacção com N-formilleucina sob condições de Mitsunobu proporciona orlistat.

Referências

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