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Acetato de Ulipristal, CAS 54201-84-2

Acetato de Ulipristal, CAS 54201-84-2


Acetato de ulipristal, um modulador de receptor de progesterona para contracepção de emergência.


Abstrato

A gravidez não desejada é um problema global de saúde reprodutiva. A contracepção de emergência é definida como o uso de drogas ou dispositivos após uma relação sexual desprotegida ou subprotegida para prevenir uma gravidez indesejada. 1,5 mg de levonorgestrel como uma dose única ou em duas doses com 12 h de espessura tomadas dentro de 72 h de relações sexuais não protegidas é o regime de contracepção de emergência padrão padrão padrão. Este método só é eficaz se usado o mais rápido possível após a relação sexual e antes da ovulação. Uma única dose de 30 mg de acetato de ulipristal, um novo modulador selectivo do receptor de progesterona, foi recentemente proposto para o uso de contracepção de emergência até 120 h de relações sexuais não protegidas com perfis de efeitos secundários semelhantes ao levonorgestrel. O acetato de ulipristal poderia prevenir a gravidez quando administrado na fase folicular avançada, mesmo que os níveis de hormônio luteinizante já começaram a aumentar, um momento em que o levonorgestrel não é mais eficaz na inibição da ovulação.


INTRODUÇÃO

Apesar da disponibilidade de métodos altamente eficazes de contracepção, um grande número de gravidezes não são intencionais. Hoje, o levonorgestrel na dose de 1,5 mg tomado dentro de 72 h após a relação sexual desprotegida é o regime de contracepção de emergência mais utilizado. Os métodos atuais de contracepção de emergência hormonal são ineficazes na prevenção da ruptura folicular quando administrados na fase pré-ovulatória avançada e só são eficazes se utilizados o mais rápido possível após a relação sexual e antes da ovulação. [1,2] O acetato de ulipristal, uma progesterona seletiva modulador do receptor, pode ser usado até 5 dias (120 h) após a relação sexual desprotegida. [2] O acetato de ulipristal desenvolvido para contracepção de emergência foi aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos em maio de 2009 e pela Food and Drug Administration (US FDA) dos Estados Unidos em agosto de 2010. [3,4] Atualmente, não está disponível na Índia.


Estudos pré-clínicos


Estudos pré-clínicos indicam que o acetato ulipristal se liga a receptores humanos de progesterona e glicocorticóides. A afinidade fraca e insignificante foi mostrada para os receptores de andrógenos, estrogênios e mineralocorticóides, respectivamente. O acetato de ulipristal inibiu a proliferação glandular endometrial induzida por progesterona em coelhos. As atividades antiovulatórias e antifertilidade (pós-coartadas) do acetato ulipristal foram investigadas em ratos. A capacidade do acetato de ulipristal para terminar gravidezes foi investigada em cobaias e macacos. [3]


Mecanismo de ação


O principal modo de ação do acetato ulipristal é pensado para ser inibição ou atraso da ovulação. Uma única dose de folículo médio demonstrou suprimir o crescimento de folículos de chumbo. Quando administrado previamente, ou em alguns casos imediatamente após o aumento do hormônio luteinizante (LH), o acetato ulipristal inibiu 100% das rupturas foliculares. Mesmo no dia do pico de LH, o acetato de ulipristal pode retardar a ovulação durante 24-48 h após a administração; ao contrário do levonorgestrel. [1] A administração lútea precoce de 10-100 mg de acetato de ulipristal também resulta em uma espessura endometrial reduzida, maturação histológica retardada, juntamente com alterações nos marcadores de implantação dependentes de progesterona, o que pode subsequentemente inibir a implantação ao tornar o útero menos receptivo ao trofoblastos. [5 ]


Farmacocinética


Após a administração oral de uma única dose de 30 mg, o acetato de ulipristal é rapidamente absorvido, com uma concentração plasmática máxima de 176 ± 89 ng / ml ocorrendo aproximadamente 0,5-3 h após a ingestão, dependendo se o medicamento é tomado durante o estado de jejum ou após uma refeição. As doses de acetato de ulipristal 1, 10 e 50 mg não micronizados exibem aumentos proporcionais nos níveis séricos de pico, mas os níveis séricos de doses mais elevadas, 100 e 200 mg, não são dependentes da dose, sugerindo saturação de sites portadores. [6] Alto nível de ligação (> 98%) ocorre às proteínas plasmáticas. O composto é amplamente metabolizado pelo CYP3A4 no fígado, e os principais metabolitos formados são os derivados mono- e di-desmetilados, dos quais o primeiro, 3877A, é farmacologicamente ativo. A semi-vida terminal no plasma é de 32,4 ± 6,3 h (dados no arquivo). [7]


Efeitos adversos


Os efeitos adversos comumente associados ao acetato de ulipristal como evidentes a partir dos estudos comparativos de fase II e III são principalmente leves ou moderados, de curta duração, auto-limitantes e semelhantes tanto com acetato de ulipristal quanto com levonorgestrel. [3] Os eventos adversos observados com maior freqüência incluem dor de cabeça, náuseas, dor abdominal, dor abdominal superior, dismenorréia, tonturas e dor nas costas. [2]


Interações medicamentosas


Drogas ou produtos à base de plantas que induzem enzimas, incluindo o CYP3A4, como a carbamazepina, a fenitoína, a rifampicina, a erva de São João, etc., podem diminuir as concentrações plasmáticas de acetato de ulipristal e podem diminuir a sua eficácia enquanto inibidores do CYP3A4 como itraconazol, cetoconazol, etc., podem aumentar as concentrações plasmáticas de acetato ulipristal. [7]


Testes clínicos


Um estudo clínico controlado, randomizado, duplo-cego e não inferior de fase II foi realizado por Creinin et al. [8] para comparar a eficácia e a segurança de 50 mg de acetato de ulipristal não micronizado com levonorgestrel (0,75 mg duas vezes) em 1549 mulheres com idade igual ou superior a 18 anos que solicitaram anticoncepção de emergência dentro de 72 h de relações sexuais não protegidas e que apresentaram teste de gravidez negativo (acetato de ulipristal, n = 775; levonorgestrel, n = 774). Os resultados deste estudo mostraram que o acetato de ulipristal apresentou tendência para maior eficácia e foi estatisticamente não inferior ao levonorgestrel (2% de margem de não-inferioridade). Observou-se também que, enquanto se demonstrou uma eficácia sustentada do acetato de ulipristal até 72 h após uma relação sexual não protegida, a eficácia com levonorgestrel diminuiu ao longo do tempo. As taxas de gravidez foram 0,9% (7 gravidezes) e 1,7% (13 gravidezes) no grupo de acetato de ulipristal e no grupo levonorgestrel, respectivamente. Em termos de eficácia contraceptiva, o acetato de ulipristal e o levonorgestrel impediram 85% e 69% das gravidezes esperadas, respectivamente.


Outro estudo de não-infância de fase II, projetado para avaliar a eficácia e a segurança do acetato de ulipristal 10 mg micronizado versus 50 mg não micronizado, em 400 mulheres> 18 anos de idade, mostrou que a formulação micronizada de 10 mg não era significativamente inferior à formulação não micronizada de 50 mg. A fração prevenida foi de 52,38% em não micronizado em comparação com 76% em formulação micronizada. O ensaio foi posteriormente utilizado para identificar uma formulação de dosagem adequada de acetato de ulipristal. [3] A aprovação pela US FDA do acetato de ulipristal baseou-se em um ensaio aberto, em que 1241 mulheres saudáveis que solicitaram anticoncepção de emergência 48 a 120 h depois da relação sexual desprotegida receberam acetato de ulipristal 30 mg por via oral. A redução estatisticamente significativa na taxa de gravidez, de uma taxa esperada de 5,5% para uma taxa observada de 2,1% (26 gravidezes), foi associada ao acetato de ulipristal. Além disso, as taxas de gravidez foram 2,3%, 2,1% e 1,3% para intervalos de 48-72 h, mais de 72-96 h e mais de 96-120 h, respectivamente, indicando que não houve diminuição na eficácia ao longo do tempo. [9]


A aprovação pela US FDA do acetato de ulipristal também foi baseada em um estudo randomizado, união cego, multicêntrico, de não inferiores, em que 2221 mulheres foram designadas aleatoriamente para receber uma única dose supervisionada de 30 mg de acetato de ulipristal ou 1,5 mg de levonorgestrel por via oral. Na população avaliável para a eficácia, 1696 mulheres receberam anticoncepção de emergência dentro de 72 h de relações sexuais (acetato de ulipristal, n = 844, levonorgestrel, n = 852). A taxa de gravidez foi de 1,8% (15 gravidezes) no grupo de acetato de ulipristal em comparação com 2,6% (22 gravidezes) no grupo levonorgestrel. Além disso, o número de gravidezes em mulheres que tomaram contracepção de emergência entre 72 e 120 h após a relação sexual desprotegida foi de 0 em 97 mulheres no grupo ulipristal e 3 em 106 mulheres no grupo levonorgestrel. Uma meta-análise usando este estudo e estudo realizado por Creinin et al [8] mostrou que durante o período de 0 a 72 horas, houve 22 gravidezes (1,4%) em 1617 mulheres no grupo de acetato ulipristal e 35 gravidezes (2,2%) em 1625 mulheres no grupo levonorgestrel (P = 0,046). [2]


Há mais um estudo no suporte dos estudos de eficácia acima mencionados do acetato de ulipristal. Um estudo duplo-cego, crossover, randomizado e controlado por placebo foi projetado para determinar a capacidade do acetato ulipristal para bloquear a ruptura folicular quando administrado com folículo ≥ 18 mm. Neste estudo, 35 mulheres contribuíram com acetato ulipristal oral com 30 mg e um ciclo placebo. A ruptura folicular não ocorreu durante pelo menos 5 dias após a administração de acetato de ulipristal em 20/34 ciclos (59%), enquanto que a ruptura ocorreu em todos os ciclos dentro de 5 dias após a ingesta de placebo. Quando o acetato de ulipristal foi administrado antes do início do surto de LH, ou após o início, mas antes do pico de LH, a rotura do folículo não ocorreu dentro de 5 dias nos ciclos 8/8 (100%) e 11/14 (78,6%), respectivamente . Em contraste, quando o acetato de ulipristal foi administrado após o pico de LH, a inibição da ruptura do folículo só foi observada em ciclos de 1/12 (8,3%). No geral, este estudo demonstrou que o acetato de ulipristal pode retardar significativamente a ruptura folicular quando administrado imediatamente antes da ovulação e poderia possivelmente prevenir a gravidez quando administrada na fase folicular avançada, mesmo que os níveis de LH já tenham começado a aumentar, um momento em que a contracepção de emergência com levonorgestrel não é mais eficaz na inibição da ovulação. [1] Por outro lado, também foi relatado que, como o ulipristal não possui vantagens comprovadas, a contracepção pós-coital deve continuar com um medicamento levonorgestrel melhor avaliado [10].


Outras indicações


Além do uso aprovado de acetato de ulipristal como contracepção de emergência, também foi considerado eficaz no tratamento de fibromas uterinos. Um estudo de Nieman et al. concluiu que a administração de acetato de ulipristal durante 3-6 meses controla o sangramento, reduz o tamanho dos fibróides e melhora a qualidade de vida sem eventos adversos graves. [11] Na PEARL que estudo, o acetato de ulipristal demonstrou eficácia superior estatisticamente significativa ao placebo na redução do sangramento uterino excessivo e também mostrou eficácia superior ao placebo na correção da anemia causada por fibromas uterinos e supressão da dor relacionada a fibromas. [12] No estudo PEARL II, o acetato de ulipristal foi pelo menos tão eficaz quanto a leuprorelina na redução do sangramento uterino excessivo causado por miomas uterinos e demonstrou um perfil de segurança e tolerabilidade estatisticamente superior à leuprorelina [13]. Um estudo clínico multicêntrico de fase III com acetato de ulipristal versus placebo em miomas uterinos tem sido relatado como parte de um estudo global PEARL I no Registro de Ensaios Clínicos - Índia (CTRI) do Conselho Indiano de Pesquisa Médica. [14] Além disso, a CTRI também relata um estudo de bioequivalência de comprimidos de acetato de ulipristal 30 mg em indivíduos femininos indianos saudáveis. [15] No entanto, os resultados detalhados desses estudos indianos não estão disponíveis.


Para resumir, os dados atualmente disponíveis dos ensaios clínicos sugerem que o acetato de ulipristal seria uma alternativa efetiva aos métodos atualmente disponíveis para a contracepção de emergência após uma relação sexual desprotegida.


Notas de rodapé

Fonte de Apoio: Nulo

Conflito de Interesse: Nenhum declarado.


REFERÊNCIAS

1. Brache V, Cochon L, Jesam C, Maldonado R, Salvatierra AM, Levy DP, et al. A administração imediata pré-ovulatória de 30 mg de acetato de ulipristal atrasa significativamente a ruptura folicular. Hum Reprod. 2010; 25: 2256-63. [PubMed]

2. Glasier AF, Cameron ST, Fine PM, Logan SJ, Casale W, Van Horn J, et al. Acetato de ulipristal versus levonorgestrel para contracepção de emergência: Ensaio e meta-análise aleatorizados de não inferioridade. Lanceta. 2010; 375: 555-62. [PubMed]

3. Relatório de Avaliação do CHMP para EllaOne, Acetato de Ulipristal, Doc ref: EMEA / 261787/2009 Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) [Último acesso em 2011 5 de março]. Disponível em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf.

4. Terapias medicamentosas recentemente aprovadas (1112) ella (acetato de ulipristal), HRA Pharma, Centrewatch. [Último acesso em 2011 5 de março]. Disponível em: http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112.

5. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, et ai. Efeitos endometriais de uma única dose inicial de luteta do modulador de receptor de progesterona seletiva CDB-2914. Fertil Steril. 2010; 93: 2035-41. [Artigo livre PMC] [PubMed]

6. Blithe DL, Nieman LK, Blye RP, Stratton P, Passaro M. Desenvolvimento do modulador selectivo do receptor de progesterona CDB-2914 para indicações clínicas. Esteróides. 2003; 68: 1013-7. [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K, Meng C. Contracepção de emergência: papel potencial do acetato ulipristal. Int J Womens Health. 2010; 4: 53-61. [Artigo livre PMC] [PubMed]

8. Creinin MD, Schlaff W, Archer DF, Wan L, Frezieres R, Thomas M, et al. Modulador de receptor de progesterona para contracepção de emergência: um ensaio controlado randomizado. Obstet Gynecol. 2006; 108: 1089-97. [Artigo livre PMC] [PubMed]

9. Fine P, Mathe H, Ginde S, Cullins V, Morfesis J, Gainer E. Ulipristal acetato tomado 48-120 horas após a relação sexual para contracepção de emergência. Obstet Gynecol. 2010; 115: 257-63. [PubMed]

10. Ulipristal. Contracepção pós-coital: não melhor que levonorgestrel. Prescrire Int. 2010; 19: 53-5. [PubMed]

11. Nieman LK, Blocker W, Nansel T, Mahoney S, Reynolds J, Blithe D, et al. Eficácia e tolerabilidade do tratamento com CDB-2914 para fibromas uterinos sintomáticos: estudo randomizado, duplo-cego, controlado com placebo, fase IIb. Fertil Steril. 2011; 95: 767-72. [Artigo livre PMC] [PubMed]

12. Preglem anuncia resultados positivos de fase III para esmya. [Último acesso em 2011 5 de março]. Disponível em: http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-English.pdf.

13. O parceiro de HRA Pharma, Preglem, anuncia resultados positivos de fase III para o acetato de ulipristal no tratamento de fibromas uterinos. [Último acesso em 2011 5 de março]. Disponível em: http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf.

14. PGL4001 versus placebo em miomas uterinos (PEARL I) [Último acesso em 2011 15 de abril]. Disponível em: http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755.

15. Portal de busca ICTRP. [Último acesso em 2011 15 de abril]. Disponível em: http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518.


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